Антибиотики – анти что?

Мы так привыкли принимать антибиотики по поводу и без повода, что практически не задумываемся – а что это вообще такое и зачем оно нам надо?

Например, притчей во языцех стало утверждение, что «спортсмены болеют чаще». Это спорное утверждение – тема отдельного разговора, а пока лишь замечу, что и спортсмены, и их супруги, и даже их бабушки, все однозначно норовят откушать антибиотиков всякий раз, когда температура тела переваливает за 36,6. В противоположность им есть граждане и гражданки, которые утверждают, что «антибиотики убивают полезные бактерии», а потому использовать эти лекарства – самоубийство.

Ни те, ни другие, как мне представляется, вообще понятия не имеют, о чем говорят.

Давайте разберемся.

Итак, классика жанра – пенициллин. Помнится, в школьные годы меня учили, что пенициллин открыла советская ученая Зинаида Ермольева. Именно за это открытие она якобы и получила Сталинскую премию. Я, кстати, даже кино об этом открытии по телевизору смотрел, и книжку Вениамина Каверина читал. А в студенческие годы я вдруг узнал, что тот же пенициллин почти на двадцать лет раньше (в 1928) открыл Александер Флеминг. Почему же тогда Нобелевскую премию за пенициллин аж в 1945 получили Флори и Чейн? И что, как не антибиотик пенициллин, открыл за 60 лет до Флеминга и за 80 лет до Ермольевой некто сэр Джон Бардон Сандерсон? А ведь был еще Листер (на год позже Сандерсона). Но как же тогда доклад Вячеслава Манассеина и Алексея Полотебнова «О патологическом значении зеленой плесени», опубликованный аж в 1871 году?! Впрочем, первыми плесень как лекарство стали применять индейские знахари во времена Инков, а затем Авиценна (XI век) и Парацельс (XVI век).

Ну, с индейцами кальяуайя всё ясно – в их времена не было ни телевидения, ни интернета, так что слава их затерялась во времени и пространстве. А вот Сандерсон, равно как и Листер, действительно открыли антибиотик пенициллин, но не удосужились заявит об этом миру, и остались без должной славы. Флеминг открыл вещество заново. И именно он первым попытался сделать из вещества собственно лекарство. На это ушло почти 20 лет, и вот как раз Флори и Чейну удалось завершить дело Флеминга – получить медицинский препарат, устойчивый и воспроизводимый промышленно. А что же Ермольева? После того, как в 1942 советская разведка донесла, что в Америке открыт препарат, творящий чудеса, нашим ученым был дан приказ «открыть советский пенициллин». Коллектив под руководством Зинаиды Иосифовны Ермольевой сумел получить нечто, отдаленно напоминавшее пенициллин (они назвали его «крустозин»). К сожалению, никто в Союзе так и не смог из полученного вещества сделать лекарство, в то время как уже в 1945 оно вовсю продавалось в американских аптеках. Когда Сталин попытался купить у американцев лицензию: «Они заломили очень большую цену — $10 млн. Мы дали согласие на закупку. Тогда они нам сообщили, что ошиблись в расчетах и что цена будет $20 млн. Мы снова обсудили вопрос с правительством и решили заплатить и эту цену. Потом они сообщили, что не продадут нам лицензию и за $30 млн.». Вот тогда-то за дело вновь взялась разведка, и в 1945 году большой коллектив во главе с Николаем Копыловым был удостоен Сталинской премии за разработку пенициллина как лекарства. Однако в учебники истории вошла именно Ермольева, так как писатель Каверин был братом ее мужа, ученого-вирусолога Льва Зильбера. Впрочем, и Нобелевскую премию россияне хоть и косвенно, но получили, так как Эрнст Чейн был внуком могилевского портного…

Итак, с открытием пенициллина, первого промышленного антибиотика, более или менее понятно. А теперь давайте разберемся, что это вообще такое – «антибиотики».

Скажу сразу, что сам термин «антибиотик» сбивает с толку. Кажется, что это есть нечто, отрицающее («анти») жизнь («био»). Прямо детергент какой-то! На самом же деле антибиотики опасны только для бактерий, да и то не смертельно: в природе микроорганизмы пользуются антибиотиками только для того, чтобы отпугнуть конкурентов, но ни в коем случае не убить их. Кстати, никакие, даже самые мощные и современные, антибиотики в принципе никак не могут повлиять на вирусы, вот почему принимать антибиотики при гриппе или ОРВИ – тупость и самоубийство. Кроме того, инфекция часто вызывается совсем разными микроорганизмами (археями, грибами или даже протистами), против которых антибиотики в принципе бессильны. Скажите об этом своим бабушкам! И вообще, не следует путать Бабеля с Бебелем, а микробов – с бактериями и вирусами. Мы знаем, что наш друг пенициллин дешевле и доступнее всех антибиотиков в аптеках, и потому применяют его все, кому не лень, и тогда, когда не надо. Между тем, эффективен он только когда инфекция вызвана стрептококком группы А, а это всего лишь один случай из десяти.

Вообще механизмы действия антибиотиков очень разные. Например, антибиотики пенициллиновой группы подавляют синтез пептидогликана, составляющего основу клеточной стенки бактерий и в итоге клетка лопается, как воздушный шарик. К сожалению, такие антибиотики   могут лишь остановить деление клеток и их активный рост, однако они ничего не могут поделать с бактериями, находящимися в стадии покоя, или с так называемыми L-формами, у которых клеточная стенка вообще отсутствует, но которые сохранили способность к развитию. Сульфаниламиды предпочитают бить по внутриклеточному метаболизму. Бактерия не умеет поглощать витамины извне, поэтому невозможность синтезировать их самостоятельно для нее смертельна. Аминокумарины и фторхинолы выводят из строя бактериальную ДНК-гиразу, тем самым лишая клетку возможности копировать свою ДНК и размножаться. Тетрацикпиновые антибиотики нарушают синтез клеточных белков.

Антибиотиков существует великое множество, однако все они имеют нечто общее: почти всегда мишень антибиотика — это белок (бактериальный фермент, метаболит, элемент цитоскелета, протонный насос или что-то еще). Даже каналы, по которым антибиотик пробирается в клетку – это белковая структура (порин).  И тут важно знать вот что: во-первых, видов белков чудовищно много, и каждый антибиотик способен поразить только «свой» белок — а потому он безвреден для всех микроорганизмов, у которых такого белка нет. Во-вторых (и это куда страшнее), белки в большей мере, чем другие соединения (углеводы, фосфолипиды и т. д.), подвержены адаптивным изменениям. Именно это лежит в основе проблемы, которая в перспективе грозит обернуться катастрофой: бактерии способны вырабатывать устойчивость к любому антибиотику за считанные месяцы.

Бактерии по строению своему весьма просты, а потому адаптируются они ко всему на свете достаточно просто. Кроме того, жизнь бактерии – это минут 20-30 по человеческим часам. И смерть бактерии – вовсе не смерть, а митоз, то есть деление надвое. Другими словами, каждые пол часа в нашем организме на месте одной бактерии образуются две, а за сутки успевает народиться 70 поколений! И это только потомство одной бактерии, а ведь их в нас… ого сколько. Вероятность того, что среди миллиардов новеньких найдется хоть одна, невосприимчивая к данному антибиотику – очень велика. А уж она, счастливая мутированная бактерия, начнет делиться и множиться каждые пол часа, пока антибиотик не станет бесполезен… Беда еще и в том, что бактерии не только могут быстро размножаться, но и способны обмениваться генной информацией с другими бактериями – учить их выживанию (т.н. «горизонтальный перенос»). Нам уже известны бактерии, устойчивые практически ко всем существующим антибиотикам (Casali et al., «Nature Genetics», 2014,46, 279—286)!

В результате, например, в России, где значительная (миллионная!) часть народа отбывает сроки в тюрьмах и лагерях и огромное (до 80%) число граждан живут за чертой бедности, до половины случаев туберкулеза уже невозможно ничем вылечить! На этом участке фронта гонку вооружений с прокариотами мы уже проиграли. Дальше будет еще сложнее, и рано или поздно человечество столкнется с инновационным кризисом (впрочем, можно предположить, что он уже наступил). Жутким пророчеством звучат слова Маргарет Чан, главы Всемирной организации здравоохранения: «Мир стоит на пороге постантибиотиковой эры». Единственное, что обнадеживает, — в случае глобальной пандемии те из особей Homo sapiens, которым повезет остаться в живых, наверняка передадут своим потомкам собственный иммунитет к инфекции, и начнется новый виток затяжной войны. У нас есть шанс временно победить, но цена победы будет жуткой.

А может, вовсе не антибиотики спасут мир?

Группа Флойда Ромсберга (Cirz et al., «PLoS Biology», 2005, 3, 6, e176) продемонстрировала, что в принципе возможно искусственно подавить само появление новых мутация у бактерий. Явление управляемых SOS-репарации известно уже лет 30, но сегодня, как кажется, его научились использовать. Ромсбергу уже удалось отобрать несколько ингибиторов, способных работать в клетках Е. coli в присутствии антибиотиков ципрофлоксацина и рифампицина, однако до клинических испытаний препарата дело пока не дошло.

Еще одно перспективное решение — использовать против возбудителей инфекций их природных врагов. Бактериофаги, вирусы бактерий, сами способны эволюционировать не хуже своих жертв и за счет этого обходить механизмы их резистентности. Одна из причин, по которой фаговая терапия пока мало представлена на рынке, не в том, что это сложно осуществить технически, а скорее в запутанном патентном законодательстве. До сих пор нет единого мнения, считать ли вирус живым. Если да, то право на его использование в коммерческих целях становится намного сложнее получить, поэтому все усилия фармацевтических компаний сводятся к тому, чтобы юридически признать бактериофаг чем-то вроде вакцины или вектора для генетического клонирования (см., например, Henein, «Bacteriophage», 2013, 3, е24872, doi: 10.4161/bact.24872). Кроме того, не до конца ясно, как себя поведет тот или иной фаг, столкнувшись с иммунной системой человека. Да и вообще нет никакой гарантии, что, проникнув в клетку возбудителя, он ее тут же уничтожит. Вместо этого многие фаги предпочитают встроиться в бактериальную хромосому и законспирироваться там на неопределенное время.

Антимикробные пептиды — пока малоизвестное, но потенциально перспективное оружие. В самом деле, если оборона бактерий строится на изменениях в их белковой составляющей, то почему бы нам не ударит совсем в другом направлении? Например, фосфолипиды — универсальные строительные элементы для любой клеточной мембраны. Они мало изменились с момента зарождения жизни на Земле до наших дней. Но без них жизнь бактерии невозможна. Антимикробные пептиды задействованы в системе врожденного иммунитета многих организмов, от человека до бактерий, борющихся с другими бактериями. Широкий спектр действия — один из основных козырей антимикробных пептидов. На рынке уже появились препараты, использующие эту нишу – рамопланин и энфувиртид. Рамопланин – это гликопептид, который производят грибы-актиномицеты. Он мешает бактериям строить клеточную стенку и эффективен против инфекций дыхательных путей, в первую очередь стафилококков, а также против желудочно-кишечных инфекций. Энфувиртид используется в качестве антиретровирусного препарата, предотвращающего слияние вириона ВИЧ с клетками человека. Почему лекарств только два? Да потому, что широкий спектр их действия оборачивается проблемой – антимикробные пептиды убивают вообще всё живое без разбора!

В итоге получается, что самое эффективное оружие против «микробов» – здравый смысл.  «We need public education: not every ill needs a pill» — «Необходимо донести до общественности, что не для каждой болезни нужна таблетка». К сожалению, между врачами в мире нет единой договоренности, которая ограничивала бы использование антибиотиков. В России, например, антибиотики можно купить без рецепта, и потому их часто держат в домашней аптечке «на всякий случай». Самолечение и элементарная неграмотность создают бактериям просто идеальные условия для победы в эпической борьбе жизни и нежити. Здравый смысл подсказывает, что лучше приберечь антибиотики на крайний случай, предоставив нашей иммунной системе возможность выполнить свою работу естественным образом.

И всегда помните замечательно верную фразу изобретателя пенициллина Нобелевского лауреата Александера Флеминга: «Пенициллин, конечно, помогает, но зато вино делает нас счастливей».