Стероиды и печень: а если без лжи? Часть II – Механизм.

Никто и не спорит, что стероиды могут повредить здоровью. Но как? Каков, собственно говоря, механизм?

Как я уже упомянул в предыдущей статье, синтетические стероиды в основном совершенствуются с целью отделить анаболический эффект от андрогенного. Смысл в том, что собственно анаболический эффект является жизнеспасающим при огромном числе патологий, а вот андрогенный эффект нужен, по сути, только импотентам и культуристам.

Тестостерон действует как андроген либо напрямую, присоединяясь к особым андроген-рецепторам в клетке, либо он действует косвенно, путем конвертации в 5-alpha-dihydrotestos-terone (DHT). Собственно, на этом этапе структурной модификации андрогенный и анаболический эффект тестостерона и расходятся (4).

Итак, молекулы тестостерона и анаболиков попадают в русло крови, оттуда на мембраны особых клеток-мишеней, где они присоединяются к интрацитоплазматическим рецепторам. Этот комплекс «гормон-рецептор» затем попадает в ядро клетки, где соединяется с молекулой ДНК. В результате образуется РНК и начинается соответствующее стимулирование синтеза протеина, в том числе актиновых и миозиновых нитей наших мышц (2,9).

Химические трансформации тестостерона – это 17-beta-esterification и 17alpha-alkylation. Тестостерон довольно-таки быстро метаболизируется в организме, а вот его эстеры из группы 17-beta-hydroxyl (например, testosterone enanthate, cypionate, и decanoate), оказываются весьма гидрофобными, и потому их растворяют в масле или масляной суспензии. В результате этого эстеры тестостерона попадают в плазму крови гораздо медленнее и действуют значительно дольше (4). Как бы то ни было, важной является оксидация 17-beta-hydroxy группы и формирование 1.7-keto метаболитов, которые являются биологически неактивными. А вот 17-alpha-alkylation провоцирует подавление метаболической деактивации через оксидацию 17-beta hydroxyl группы в печени, и потому 17-alpha-alkylated андрогены могут быть использованы в таблетках (орально).

Оральные стероиды – это хорошо известные нам ethylestrenol, fluoxymesterone, mesterolone, methandienone, methenolone, methandrostenolone, methyltestosterone, methenolone acetate, mibolerone, norethandrolone, oxandrolone, oxymetholone, stanozolol (3,4,22). Оральные формы стероидов, с одной стороны, устойчивы и не так быстро выводятся из организма, но, с другой стороны, они токсичны для печени (3,4,8).

Инъекционные стероиды – это не менее ходовые boldenone undecylenate, clostebol, drostanolone propionate, methenolone enanthate, nandrolone decanoate, nandrolone phenpropionate, nandrolone undecanoate, testosterone cypionate, testosterone esters blends, testosterone enanthate, testosterone propionate, trenbolone, trenbolone acetate, trenbolone hexahydrobencylcarbonate, testosterone undecanoate, stanozolol (2,22). Они, как правило, эстерифицированы в 17-beta-hydroxy группе, дабы сделать их растворимыми в жидкости, что приводит к замедлению их высвобождения в русло крови (3).

Пожалуй, потенциально негативное действие синтетических стероидов на печень – самая основная тревога и врачей, и атлетов (9).

Первые тревожные сигналы начали поступать еще с начала 50х годов (8,23). Однако вычислить и однозначно понять, что же происходит, тогда не представилось возможным (24). Впрочем, это затруднительно сделать и сегодня. Очевидно же, что проводить смертельно опасные эксперименты с применением чудовищных доз стероидов попросту невозможно, поэтому исследователи опираются в основном на косвенные сведения.

Вместе с тем, 17-альфа-алкилированные стероиды (methyltestosterone, methandrostenolone, oxymetholone, danazol, fluoxymesterone, stanozolol, norethandrolone, oxandrolone, dehydrochloromethyl-testosterone, formebolone, methandienone, testosterone (cypionate, enanthate, propionate) давно уже заподозрены в потенциальной вредности для печени. В частности, возможны такие патологии как cholestatic jaundice, peliosis hepatis, nodular re-generation, hepatic adenoma и hepatocellular carcinoma (1,5,17). Oxymetholone и methyltestosterone заподозрены в провоцировании гепатоцеллюлярной карциномы (1). Stanozolol, как оральный, так и инъекционный, вызывает воспалительные и дегенеративные повреждения в centrilobular hepatocytes, ультраструктурные изменения в canaliculi и дегенерацию митохондрий и лизосом печени (17,24). В целом считается, что эфиры тестостерона и дериваты 19-nortestosterone значительно безопаснее и проявляют свой негативный эффект только при очень длительном применении весьма высоких доз, а вот 17-alkylated тестостероны более «ядовиты» (5,8).

Как я уже говорил, андрогены действуют через андрогенные рецепторы, попадают в ядро клетки, связываются с особыми элементами ДНК, что индуцирует ответную реакцию андроген-стимулируемых генов, вызывая рост и трансформацию клеток. Очевидно, что нарушение регуляции этих процессов может вызвать негативные последствия для печени (5).

Очень серьезные исследования, проведенные в 2011 и в 2015 году в Бразилии (41) выявили, что анаболические стероиды действительно могут вызвать одну из форм ожирения печени (TAFLD — toxicant-associated fatty liver disease), а также бластомы печени (42).

Кроме того, негативный изменения в печени (субклеточные изменения гепатоцитов, гепатоцеллюлярная гиперплазия, и в целом повреждения печени могут быть вызваны повышением уровня печеночных энзимов: alkaline phosphatase, lactate dehydrogenase (LDH), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), gammaglutamyltransferase (GGT) и conjugated bilirubin. Впрочем, многие из этих нарушений обратимы и исчезают после прекращения приема стероидов (22,40).

Вместе с тем, внимательное изучение вопроса показывает, что зачастую опасность гепатотоксичности стероидов преувеличена. Точнее, когда речь заходит о спортсменах, даже специалисты часто путают ее с гепатотоксическим действием рабдомиолиза (4). Кроме того, как позитивный, так и негативный эффекты приема стероидов зависят от индивидуальных особенностей организма: восприимчивости и генетических факторов, усилением инфильтрации лимфоцитов, нейтрофилов и эозинофилов в печеночной ткани, и т.п. (24). Кроме того, известно, что на фоне приема стероидов иначе проявляется отравление печени, вызванное оксидативным стрессом (19,24,39). Предполагается, что активация стероидных рецепторов в печени может усилить деградацию печеночных митохондрий, что в результатах клинических анализов выглядит как гепатотоксическое действие, хотя на самом деле отнюдь таковым не является.

Кстати, некоторые антиоксиданты вполне могут быть использованы для защиты печени от негативного действия стероидов, однако и этот вопрос пока еще плохо изучен (39).

Как бы то ни было, общий вывод пока таков: длительный прием анаболических и андрогенных стероидов в сверхтерапевтических дозах действительно может нанести вред печени. Кроме того, степень опасности во многом зависит от индивидуальных особенностей человека, равно как и от качества препаратов. В любом случае, я бы всерьез посоветовал: если уж ты не можешь обойтись без использования этих препаратов, ознакомься поближе с концепцией «стероидного минимализма» и подумай еще раз…

А в следующей статье мы познакомимся с сюрпризами, которые подчас преподносят нам продавцы «безвредных» пищевых добавок.

Литература

1) MARAVELIAS C, DONA A, STEFANIDOU M, SPILIOPOULOU C. Adverse effects of anabolic steroids in athletes. A constant threat. Toxicol Lett 2005; 158: 167¬175.
2) BARCELOUX DG, PALMER RB. Anabolic-androgenic steroids. Dis Mon 2013; 59: 226-248.
3) LIDDLE DG, CONNOR DJ. Nutritional supplements and ergogenic aids. Prim Care 2013; 40: 487-505.
4) POPE HG JR, WOOD RI, ROGOL A, NYBERG F BOWERS L, BHASIN S. Adverse health consequences of performance-enhancing drugs: an endocrine society scientific statement. Endocr Rev 2014; 35: 341-375.
5) Liver disease research branch of the division of digestive diseases and nutrition of the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). Anabolic steroids. LiverTox, United States National Library of Medicine, 2016.
8) SHAHIDI N.T. A review of the chemistry, biological action, and clinical applications of anabolic-androgenic steroids. Clin Ther 2001; 23: 1355-1390.
9) QUAGLIO G, FORNASIERO A, MEZZELANI p MORESCHINI S, LUGOBONI F LECHI A. Anabolic steroids: dependence and complications of chronic use. Intern Emerg Med 2009; 4: 289-296.
17) BOTTNER A, THIEME D. Side effects of anabolic androgenic steroids: pathological findings and structure-activity relationships. Handb Exp Pharmacol 2010; 195: 459-484.
19) NIESCHLAG E, VORONA E. Doping with anabolic androgenic steroids (AAS): adverse effects on non-reproductive organs and functions. Rev Endocr Metab Disord 2015; 16: 199-211.
22) HALL RC, HALL RC. Abuse of supraphysiologic doses of anabolic steroids. South Med J 2005; 98: 550-555.
23) SCHEUER PJ. Long-term effects on the liver. J Clin Pathol Suppl (R Coll Pathol) 1975; 9: 71-74.
24) NERI M, BELLO S, BONSIGNORE A, CANTATORE S, RIEZZO I, TURILLAZZI E, FINESCHI V. Anabolic androgenic steroids abuse and liver toxicity. Mini Rev Med Chem 2011; 11: 430-437.
39) BOND P LLEWELLYN W, VAN MOL P. Anabolic androgenic steroid-induced hepatotoxicity. Med Hypotheses 2016; 93: 150-153.
40) MODLINSKI R, FIELDS KB. The effect of anabolic steroids on the gastrointestinal system, kidneys, and adrenal glands. Curr Sports Med Rep 2006; 5: 104-109.
41) SCHWINGEL PA, COTRIM HP SALLES BR, ALMEIDA CE, DOS SANTOS CR JR, NACHEF B, ANDRADE AR, ZOPPI CC. Anabolic-androgenic steroids: a possible new risk factor of toxicant-associated fatty liver dis-ease. Liver Int 2011; 31: 348-353.
42) GARCIA-CORTES M, ROBLES-DIAZ M, ORTEGA-ALONSO A, MEDINA-CALIZ I, ANDRADE RJ. Hepatotoxicity by dietary supplements: a tabular listing and clinical characteristics. Int J Mol Sci 2016; 17: 537.